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支原体又卷土重来了。
最近一段技术，支原体肺炎让无数小一又友受苦，也让无数家长崩溃。病院的输液室里，挤满了对耐药的支原体肺炎患儿。
许多家长景仰，当今的孩子太难了，以后如若再感染耐药支原体，可咋治啊！我倏得坚贞到，抗生素耐药问题，从未像最近两年这样离咱们这样近。
比起耐药支原体，耐药超等细菌更让东谈主类头疼。据统计，在2019年，耐药菌在全球范围内至少导致35万东谈主死亡[1]。其中，以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）最猛，提高三分之一的死亡是它导致的[1]。有关词，科学家对MRSA耐抗生素的机制还莫得彻底搞明晰。
近日，由英国谢菲尔德大学Simon J. Foster和Jamie K. Hobbs领衔的征询团队，在海外顶级期刊《科学》上发表了一篇重磅征询效果[2]。
他们借助于原子力显微镜，发当今抗生素存在的情况下，MRSA居然会聘请一种新式细胞辩别模式，匡助它们完因素裂增殖。具体来说，在莫得抗生素的技术，MRSA在细胞辩别隔阂处酿成特有的齐心环形肽聚糖；在抗生素存在的情况下，高耐药水平MRSA的隔阂是孔径较小的精细网状肽聚糖。
肤浅来说，抗生素治疗让MRSA失去了酿成闲居隔阂的才调，但高耐药水平MRSA不错通过另一种形态酿成隔阂，保证细菌的闲居辩别增殖和存活。
▲论文首页截图及机制默示图
金黄色葡萄球菌是一种具有较强致病力的革兰氏阳性菌。青霉素用于临床治疗之后不久，金黄色葡萄球菌就对青霉素耐药了。1959年，抗生素甲氧西林问世，用于治疗对青霉素耐药的金黄色葡萄球菌。
甲氧西林是β-内酰胺类抗生素眷属的一员，通过作用于细胞膜上的青霉素荟萃卵白（PBPs，主如若PBP1和PBP2），羁系细胞壁中肽聚糖的拼装施展杀菌作用。不外，在1960年，就有征询东谈主员报谈了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染。
到1984年，科学家发现了MRSA耐药的潜在机制，原本MRSA中出现了一个与大多量β-内酰胺类药物亲和力较低的青霉素荟萃卵白2a（PBP2a，由mecA基因编码），特异性地填补了PBP2因抗生素失去的转肽酶活性，匡助肽聚糖拼装。
不外，征询东谈主员也隆重到，绝大多量MRSA仅能耐受略高于最小羁系浓度的甲氧西林。需要隆重的是，约万分之一的MRSA对甲氧西林高度耐药，它们才是东谈主类健康的大阻抑。
比年来，在Foster团队的勤劳下，他们发现高度耐药MRSA的酿成需要两步。第一步即是赢得编码PBP2a的mecA基因；第二步是编码RNA团聚酶亚基（rpoB或rpoC）的基因发生错义突变，即所谓的rpo*突变，会让MRSA的耐药水平发生飞跃式变化[3,4]。
▲Simon J. Foster（左）和Jamie K. Hobbs
Simon J. Foster是征询金黄色葡萄球菌的微生物学家，一直以来他的课题组齐在征询MRSA耐受抗生素的机制。2020年，Foster与施行物理学家Hobbs合作，借助原子力显微镜征询了金黄色葡萄球菌细胞壁中肽聚糖的结构特征，为抗生素的研发寻找靶标[5]。
因此，这一次他们思再次借助于原子力显微镜，望望不同耐药水平的MRSA，在濒临抗生素时，细胞壁究竟会发生哪些不同的变化。征询主要触及三类金黄色葡萄球菌：对甲氧西林敏锐的SH1000、低耐药水平MRSA（mecA+）和高耐药水平MRSA（mecA+rpoB*）。
显微成像竣事炫耀，在莫得甲氧西林的情况下，SH1000和低耐药水平MRSA施展同样。具体来说，它们扫数区域的细胞壁内名义齐由精细的网状肽聚糖构成；细胞辩别后新暴露的隔阂外名义施展出特征性的齐心环状肽聚糖结构，而隔离辩别部位的细胞外名义则由盛开的网状肽聚糖结构构成。
在有1.5μg/ml甲氧西林存在的情况下，低耐药水平MRSA的隔阂外名义莫得彰着的肽聚糖齐心环，而是呈现出精细的网状结构，而况细胞壁变得更薄了；而SH1000则施展出细胞壁离散，细胞死亡。
关于高耐药水平MRSA而言，在莫得抗生素的条目下，细胞壁的结构也跟SH1000同样。当使用25μg/ml甲氧西林解决时（足以杀死SH1000和低耐药水平MRSA），高耐药水平MRSA细胞壁内名义保捏了精细的肽聚糖网状结构，莫得出现穿孔；此外，在大多量情况下，隔阂增厚，而况新辩别的细胞外名义彻底莫得齐心环肽聚糖结构。
▲抗生素对不同耐药水平金黄色葡萄球菌隔阂的影响
值得隆重的是，隔阂肽聚糖齐心环是几种革兰氏阳性细菌的特征[5]，然而经甲氧西林解决的高耐药水平MRSA细胞的隔阂外名义莫得出现肽聚糖齐心环，而是由孔径较小的无序精细网状结构。
这一各别让Foster/Hobbs团队思搞明晰，是不是临床上其他高耐药水平MRSA菌株也有这样的特征。于是，他们又分析了5个高耐药水平MRSA菌株，发现MRSA菌株在叮属抗生素挑战时，隔阂肽聚糖结构的变化是一致的。
接下来的问题即是，在濒临抗生素的技术，高耐药水平MRSA究竟为什么不错辩别。
▲不同耐药水平金黄色葡萄球菌细胞壁特征默示图
在后续的征询中，Foster/Hobbs团队进一步细化了高耐药水平MRSA出现的要道两步。
第一步是获取PBP2a，因为PBP2a可在β-内酰胺类抗生素存在的情况下抵偿PBP2转肽酶失活，但PBP2a不行抵偿PBP2的转糖基化酶活性，因此需要二者勾通。
第二步是赢得rpo*突变等增效子（pot*）突变，因为金黄色葡萄球菌隔阂的肽聚糖齐心环是由PBP1转肽酶活性生成的，抗生素的存在也羁系了PBP1转肽酶活性，而rpo*突变的出现弥补了PBP1转肽酶活性，但所以另一种神志促进细胞壁酿成和细胞辩别，因此隔阂不会酿成肽聚糖齐心环。
▲机制默示图
总的来说，Simon J. Foster和Jamie K. Hobbs团队这项征询效果，揭示了高耐药水平MRSA不惧抗生素的原因，同期发现了一种新的细胞辩别形态。这一发现关于复敏抗生素玩忽开荒新抗生素有迫切价值。
临了，我思说的是，全球在日常生存中一定要庄重使用抗生素，毕竟花费抗生素会加快耐药菌的大流行，阻抑全东谈主类的安全。
参考文件：
[1].Miller WR, Arias CA. ESKAPE pathogens: antimicrobial resistance, epidemiology, clinical impact and therapeutics. Nat Rev Microbiol. 2024;22(10):598-616. doi:10.1038/s41579-024-01054-w
[2].Adedeji-Olulana AF, Wacnik K, Lafage L, et al. Two codependent routes lead to high-level MRSA. Science. 2024;386(6721):573-580. doi:10.1126/science.adn1369
[3].Panchal VV, Griffiths C, Mosaei H, et al. Evolving MRSA: High-level β-lactam resistance in Staphylococcus aureus is associated with RNA Polymerase alterations and fine tuning of gene expression. PLoS Pathog. 2020;16(7):e1008672. Published 2020 Jul 24. doi:10.1371/journal.ppat.1008672
[4].Bilyk BL, Panchal VV, Tinajero-Trejo M, Hobbs JK, Foster SJ. An Interplay of Multiple Positive and Negative Factors Governs Methicillin Resistance in Staphylococcus aureus. Microbiol Mol Biol Rev. 2022;86(2):e0015921. doi:10.1128/mmbr.00159-21
[5].Pasquina-Lemonche L, Burns J, Turner RD, et al. The architecture of the Gram-positive bacterial cell wall. Nature. 2020;582(7811):294-297. doi:10.1038/s41586-020-2236-6
本文作家丨BioTalker